信达生物PD-1出海再遇“坎坷”，前FDA专家：或需补充头对头试验

余诗琪/文 在PD-1单抗（抗癌药）出海临门一脚的关键时刻，信达生物再度遭遇反面声音。

在去年年底FDA专家发表PD-1单抗“劝退”的观点后，机构也开始连续出现“看空”信达生物的声音。1月25日，瑞银将信达生物境外PD-1单抗获批成功率的预期，由100%降至75%，同时将信达生物目标价121.2港元下调至65港元，之后大和、汇丰都下调了信达生物的目标价。

1月26日，在花旗银行召开的电话会上，前FDA审评专家王亚平也就国产PD-1单抗出海做了更多的解读。他认为，Pazduer博士的态度已经表明了FDA的风向，美国很有可能出于临床资源和竞争格局的考虑，对PD-1单抗的审批收紧，这次有较大概率不会同意信达生物的PD-1获批。届时信达生物如果想继续推进PD-1单抗出海，其他FDA专家大概率会建议信达生物去和O药、K药做个头对头试验，证明优效性。

他表示，一是FDA意识到PD-1单抗这类药物太多了，不仅是中国多，美国也多，对医疗资源来说是一种浪费。根据不完全统计，目前美国已经获批6款PD-（L）1单抗，覆盖了80多个适应症。

二来，他指出，FDA开始意识到国产PD-1单抗获批无法起到促进竞争，降低患者用药费费用的作用，而这是之前FDA专家鼓励国内PD-1单抗赴美报批的主要原因。王亚平分析到，在美国市场广泛存在的情况是同一个领域药品获批越多，反而价格会更高。因为在美国的价格体系中有个关键的中间机构PBM（药品福利管理），它是药品从药厂到批发商、医院、药房的中介，从中抽佣，某种程度上起着定价权的作用，定价越高抽佣越多。在这样的情况下，PD-1获批厂家越多，PBM的谈判地位就越高，价格反而降不下来。

基于这些考虑，王亚平认为，FDA确实在收紧对PD-1单抗的审批，且对国内企业的鼓励态度不再，信达生物的PD-1单抗算是撞到了“枪口”上。在去年5月，信达生物的PD-1单抗以非鳞状非小细胞癌适应症向FDA提交上市申请，这个癌种此前已经有默沙东的K药、百时美施贵宝的O药、罗氏的T药获批。已有同类产品获批正是FDA的“雷区”。

此前FDA动向也验证了这一点，从去年2月开始，阿斯利康、罗氏、默沙东、百时美施贵宝、Agenus都先后宣布自行撤回PD-(L)1适应症的申请，即使是这个赛道里最著名的“K药（默沙东的产品）”、“O药（百时美施贵宝的产品）”也不能例外。普遍的原因是近两年试验疗效数据不佳，或者因该适应症已有药物获批，二者疗效类似而被FDA劝退。

在这种情况下，王亚平认为这次有较大概率不会同意信达生物的PD-1获批，在今年2月的肿瘤药物咨询委员会会议上，肯定会有不少专家提出意见，比如在已经有K药、O药获批的情况下，信达生物只把化疗作为阳性对照是不够的。到时候如果没有如期获批，信达生物还想继续推进PD-1出海，FDA的专家很可能会建议信达生物补充一个头对头的试验。

如果真如王亚平所说，信达生物的PD-1出海不仅调高了难度且成本也得大幅增加，因为头对头试验公认的风险高、成本高。所谓头对头试验（Head to Head）是指“非安慰剂对照”的试验，是以临床上已使用的治疗药物或治疗方法为对照的临床试验。该类试验的目标是为了证明试验药物比现有药物的疗效更优。

在整个药物研发领域，头对头试验成功的案例都不多。国产创新药此前最知名的头对头案例是百济神州BTK抑制剂挑战“神药”伊布替尼，其研发负责人汪来就表示，头对头试验风险很高，如果挑战失败，以后这个药物很难在市场上有竞争力。

且成本也高，因为头对头试验中需要去买对照药。按照汪来的说法，百济神州仅仅是在头对头试验中光药物成本就花了1亿美元，整个试验还做了三年多时间。

原本按照信达生物的时间规划，在今年2月10日将开展肿瘤药物咨询委员会会议会，3月美国食品药品监督管理局会做出最后决议，成功获批就拿下了国产PD-1出海的首张门票。但如果事态发展如王亚平预判，信达生物的PD-1出海时间可能就要大幅延长且不确定性极高。

现在投资者的主流观点是，因为国内PD-1市场已经“内卷”严重，四家头部PD-1在最新的医保谈判中已经普遍降到了5万元/年，其中信达生物降幅最大，价格降至3.6万/年，报销后患者自费差不多1万元，PD-1市场空间从千亿元萎缩三百亿元左右，很难支撑起企业发展。这种背景下，“出海”成了重要的商业化路径，信达生物能否拿下首张门票也成了关键。

在这临门一脚的关键时刻，接连不断的负面声音，已经将市场的怀疑情绪推至高点，从1月25日开始，信达生物连跌三天，累计跌幅超过了20%，比出海前的市值还低。不过市场的情绪、机构的推断只是侧面声音，现在还没有到终局，对于这家创新药企龙头出海的后续情况，经观大健康将持续关注。

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